速利清注射液(Cerebrolysin)/郝智(Piracetam)-急性腦中風的替代和實驗療法(alternative and experimental therapies) 國外文獻、台灣現況 (2)

延續著上一篇的內容

先來聊聊文章裡面特別提到，台灣許多醫院推廣的Cerebrolysin


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Cerebrolysin，台灣的名稱叫做"速利清注射液"是豬腦(聽起來有點像在罵人)提煉出來低分子量的多肽和胺基酸，早年的實驗發現對神經保護和神經增生有幫助，主要在俄國、中國和其他亞洲國家在使用，根據Cochrane Database Syst Rev 2016 Dec 5;12:CD007026的整理，主要有四個統合分析被提出來，既然這個藥台灣有，我們就來好好看個仔細。

第一個是系統性回顧的論文，主要分析四十八個小時內的急性中風使用 Cerebrolysin，結果並沒有減少死亡率，甚至於會有增加嚴重副作用的風險，系統回顧了六個隨機試驗，總共1501位中風病患，通通都有實驗組和對照組的標準測試，在Cerebroylsin的使用方法為每天30ml IV注射共10天或是每天10或50ml IV注射共10天，或是50ml IV注射共21天。結果在這5個臨床試驗共1417病患裡面，死亡率並沒有顯著差異，其中嚴重的副作用部分，在兩個臨床試驗共1189位病患中，危險比為1.37，NNH 14~1250，每14~1250個病患使用就有一個會遇到嚴重的副作用。

另一個試驗，在中風12小時內，NIHSS大於12分的患者裡面，除了使用標準療法阿斯匹靈再加上Cerebrolysin可能可以減少死亡率，但不會改善神經學受損的情況。這篇是利用隨機是驗後的次群組分析(subgroup analysis)方法得到的結論，簡單的說原本是沒有差異的，但是事後用統計方法分析發現NIHSS分數高的(比較嚴重的)在90天後的死亡率分別是10.5%(Cerebrolysin)和20.2%(安慰劑)，Stroke 2012 Mar;43(3):630


第三個試驗，觀察到中風後24小時使用Cerebrolysin可以改善認知功能，但無法改善神經學症狀結果。146位中風患者，分成兩組，但是dropout比率有點高(14% Cerebrolysin; 23.5% Placebo)，認知功能是用(Syndrome Short Test/SST)來評估，但是其他神經學評估(Canadian Neurological scale score, GCS scores, Barthel index)通通沒差別！

第四個試驗，值得一提的是前面三個都是Level-2的，只有這個是Level-1的隨機試驗，208名患者(平均年齡64歲，64%為男性)，分成兩組亂數在中風後24~72小時選擇每天靜脈注射Cerebrolysin30ml共21天或是單純注射生理食鹽水，然後追蹤90天。所有的病人在中風72小時候都開始復健治療21天，上之功能是用ARAT scores (0~57分，分數越高代表上肢表現越好)，資料回收比率達98.6%可以拿來分析，相較於生理食鹽水，ARAT的分數在Cerebrolysin組是進步幅度30.6分，控制組的進步幅度只有15.8分。mRS 0-2分(代表神經學缺損造成的功能障礙比較少的)，Cerebrolysin組有65.4%，但是控制組是33.7%(無p value)，因治療造成的嚴重副作用部分，Cerebrolysin組2.9%，控制組6.7%。Cerebrolysin對於整體表現進步有助益(這個研究在ARAT score, NIHSS, Barthel index, mRS score,步態速度, 9 hole peg test, quality of life, depression)。其中因為治療造成的副作用最常見的是泌尿道感染和憂鬱症(CARS trial, Stroke 2016 Jan;47(1):151)。回頭看看Clinicaltrial.eu的資料，這個CARS的臨床試驗是由生產Cerebrolysin的廠商EVER Neuro Pharma GmbH所贊助，這是必須要揭示的訊息，不過也因為有廠商的支持，整個試驗設計從分組到追蹤都還蠻詳盡的，真正令人比較振奮的這個試驗的主要追蹤結果是上肢功能、上肢功能、上肢功能。因為很重要，所以說三次。



ARAT中文翻譯為手臂動作調查測試表，分為四大部分
抓：某一個物體，可能是木塊或球，穩定抓起過一個高度(有點像在跳高)
握：拿水杯倒水、小管子、螺絲釘
捏：用拇指搭配無名指、中指、食指等捏起物體的動作
粗大動作：將手挪至頭頂、腦後、嘴邊
共19項，每項最高3分，最低0分，總分最高57分，最低0分，左右上肢會各有一個分數。
照顧過中風的患者就知道，下肢的功能以步行為最有價值的目標，畢竟可以在平順地面搭配輔具行走，對病人的心肺功能、骨質、身體形象等，相較於困在輪椅或床上無法移行來說，都是很重要的目標。但是上肢的功能恢復，大多在三個月內發生，而且許多重複的訓練和治療，似乎對於一些重度上肢偏癱，連張力回復都還沒開始的患者來說，姑且不論手的精細功能，連肩肘等動作要誘發出來都是很困難的。這篇論文的



說實話，以ARAT分數來說，九十天進步30.6分，不可不謂不多，回頭關心一下相關的副作用報告。

在和安慰劑對照的部分，比率比較高的有憂鬱、失眠、頭痛、頸動脈狹窄(？有點難令人理解中風才90天，怎麼量這個來當副作用呢？)、肝炎、上腹痛等。

但是除此之外，mRS等的狀況，在使用Cerebrolysin的組別，輕微功能受損的比率的確較高。

你如果問依照這篇的臨床決策，我會建議在缺血性腦中風，急性期穩定後，但是半側上肢很明顯的有癱瘓的狀況，在衡量沒有特殊肝病或肝功能指數過高的患者，可以考慮注射Cerebrolysin共三周，搭配所有復健治療，並且密切監控可能因為尿液滯留造成的泌尿道感染。

再來看看這個從我在當住院醫師的時候就在失語症的病人上面廣泛使用的聰明豆(Piracetam)最近有沒有甚麼更新的文獻等證據。

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首先在Cochrane Database Syst Rev 2012 Sep 12;(9):CD000419直接打臉，piracetam看起來似乎對急性缺血性中風的患者沒有注意，這個結論是根據三個隨機分組的臨床試驗結果，總共1002名病患的治療結果，piracetam似乎對於早期的死亡率有著不良的影響，但並不顯著，此外有一個大型的試驗因為藥廠的緣故提早結束，但是結果到底怎樣，沒人知道。

有點悲慘的結果，但以我少少的臨床經驗，老實說我覺得這個藥，效果好像真的還好，不論在癲癇控制還是失語症的治療上，但是沒甚麼特別的副作用。古早的研究講的失語症，最近幾年並沒有甚麼特別的追蹤。

--20180211更新--
今天剛好在訂閱的Pubmed看到另一篇關於Cerebrolysin的前瞻性具控制組的隨機試驗，發表在J Med Life. 2017 Jul-Sep;10(3):153-160.這個總共一百位中風病友的臨床試驗，治療的處方是在中風後18個小時，投與Cerebrolysin 30 ml共七天，緊接著在投與Cerebrolysin 10ml到中風後第三十天。

可以看到NIHSS的部分在中風後第三、七、十五天、三十天的時候都有顯著的進步，在第三十天的時候兩者會差到1.5分左右，雖然不大，但也達到統計學上顯著的差異。

在mRS的部分，可以看到三十天之後，基本上進步兩分以上的，都是有投與Cerebrolysin的藥物，看起來對於復健進步是很有幫助的。這篇論文也提到的投與Cerebrolysin和對照組的副作用統計。

可以看到Cerebrolysin比較常見的副作用有頭痛、噁心、嘔吐、眩暈等，但和控制組相比，這也有可能單純只是腦中風後的後遺症，和Cerebrolysin的使用關係還需要更多資料才能證明。最後也提到這邊論文也有藥廠支持(EVER Neuro Pharma GmbH)，這篇比較可惜的是並沒有在Clinicaltrial.eu做登陸，所以在證據強度的部分，我是比較保留的態度。



當然了，醫學和其他科學一樣，是不斷持續向未知領域探索的學問，我們相信永遠會有更好的治療，也因此所有的醫療處置都有一定的不確定性，請親自和您的醫師諮詢以獲得對您和家人最佳的治療。

下一篇將和大家繼續聊到效果不錯的療法(Piracetam)，到底臨床試驗的細節為何？還有目前台灣醫院比較有在推展的另類療法，歡迎大家繼續閱讀。

作者
廖宜新醫師 長庚大學醫學系畢業、林口長庚復健科、復健科專科醫師
陳泰宗醫師 台灣大學醫學系畢業、林口長庚復健科、復健科專科醫師、運動醫學醫學專科醫師